Productietechnieken om Films mondeling Op te lossen

De vervaardiging van mondeling het oplossen van films wordt gedaan door diverse methodes zoals oplosbaar afgietsel, heet-smeltingsuitdrijving, semisolid afgietsel, stevig-verspreidingsuitdrijving, en het rollen. De auteurs bespreken deze methodes en diverse parameters waarin de oplossende films worden geëvalueerd.

02 januari, 2011

Door Farmaceutische Technologieredacteurs

Farmaceutische Technologie

Volume 35, Kwestie 1

De mondelinge dunne films of de mondeling oplossende films (ODFs) verstrekken snelle versie van een actief farmaceutisch ingrediënt (API) wanneer geplaatst op de tong. ODFs verstrekt een alternatief aan mondeling desintegrerende tabletten. Deze doseringsvormen worden geplaatst op de tong van een patiënt of om het even welk mondeling mucosal weefsel. Wanneer nat door speeksel, hydrateert de film snel en hangt op de plaats van toepassing aan. Het desintegreert en lost op om snel de geneeskunde voor mucosal absorptie of, met wijzigingen vrij te geven, staat voor mondelinge gastro-intestinale absorptie met snel oplossende eigenschappen toe. Deze films werden aanvankelijk gelanceerd zoals mond-fris wordend producten die ingrediënten zoals menthol en thymol bevatten. Deze films zijn beschikbaar als adem-fris wordende producten bij Johnson & Johnson (New Brunswick, NJ) en Wrigley (Chicago) in de Verenigde Staten en Europa en Laarzen (Nottingham) in het Verenigd Koninkrijk. Zengen (Bosheuvels, CA) veroorzaakt een chloraseptic hulpstrook in de V.S. om benzocaine, een lokaal verdovingsmiddel te leveren om keelpijnen te behandelen.

Deze ODFs bevat film-forming polymeren zoals hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxypropyl cellulose (HPC), pullulan, carboxymethyl cellulose (CMC), pectine, zetmeel, polyvinyl acetaat (PVA), en natriumalginate. De extra ingrediënten die worden opgenomen omvatten plastificeermiddelen, het zoeten en aroma's, kleurstoffen, speeksel-bevorderende agenten, en dik makende agenten. Het geschikte gebruik voor snel het oplossen van films is nicotine-vervanging transdermal levering, en als antiulcer en antihistaminicumdrugs. Antipsychotic en de slaap-wanorde drugs ook zijn potentiële kandidaten voor voorschriftproducten (1-4). De voordelen van ODFs omvatten betere portabiliteit, gemak van beleid, het nauwkeurige doseren, kosteneffectiviteit, en betere geduldige naleving.

Vervaardiging van ODFs

Één of een combinatie van het volgende proces kan in de productie van ODFs worden gebruikt: oplosbaar afgietsel, semisolid afgietsel, heet-smeltingsuitdrijving (HME), stevig-verspreidingsuitdrijving, en het rollen (1, 4). De het meest meestal gebruikte methodes van film productie zijn oplosbare afgietsel en HME.

Oplosbaar-giet methode. ODF wordt bij voorkeur geformuleerd gebruikend de oplosbaar-giet methode, waardoor de in water oplosbare ingrediënten worden opgelost om een duidelijke, kleverige oplossing te vormen. API en andere agenten worden opgelost in kleinere bedragen in de oplossing, en met de bulkdrug gecombineerd. Dit mengsel wordt toegevoegd aan de waterige, kleverige oplossing. De gevangen lucht wordt verwijderd door vacuüm. De ontluchting is noodzakelijk om eenvormige filmbezit en dikte te verkrijgen. De resulterende oplossing wordt gegoten als film, toegestaan om, en besnoeiing in stukken aan de gewenste grootte te drogen. De eigenschappen van API spelen een kritieke rol in de selectie van een geschikt oplosmiddel. De fysico-chemische eigenschappen van API zouden moeten worden overwogen. Deze eigenschappen omvatten verenigbaarheid van API met andere film-forming vulstoffen, verenigbaarheid met oplosmiddelen, de veelvormige aard van geselecteerd API, en temperatuurgevoeligheid. De productie en de verpakking ODFs vergen speciale voorzorgsmaatregel worden genomen om het effect van vochtigheid te controleren. Figuur 1 wijst op kritieke factoren betrokken bij ODF-vervaardiging gebruikend de oplosbaar-giet methode. De stabiliteit van de film en zijn mechanische eigenschappen worden beduidend beïnvloed door de aanwezigheid van vochtigheid. Een andere factor die strikte controle vereist is temperatuur. De gecontroleerde temperatuurvoorwaarden worden vereist voor het handhaven van de viscositeit van de oplossing en temperatuurgevoeligheid van API (4).

De specifieke types van materiaal zoals rollen worden vereist voor het gieten van de oplossing op een inerte basis. De ontruiming tussen de rol en het substraat bepaalt de vereiste dikte van de film. De definitieve stap, die de film droogt, verwijdert het oplosmiddel en helpt om het afgewerkte product te verkrijgen. Gewoonlijk, worden het glas, het plastiek, of de teflonplaten gebruikt als inerte basis voor filmafgietsel. Wanneer de productietechnologie van laboratoriumschaal aan productieschaal wordt overgebracht, kunnen verscheidene problemen worden ontmoet. Deze problemen kunnen het afgietsel omvatten dat van de film, eenvormige dikte van de film verkrijgt, en juiste van de steekproef droogt. De selectie van het juiste type van droger is nodig in de definitieve stap van het drogen.

Zodra de films droog zijn, en knipsel dat, dat gedaan ontdoet van wordt het verpakt. De geschikte grootte en de vormen van films kunnen worden gesneden. De algemeen beschikbare grootte van films is 3 x 2 cm2 en 2 x 2 cm2. De selectie van de verpakkende container is een even belangrijke parameter voor ODF. De verpakkende container zou voldoende mechanische sterkte moeten verstrekken om de film tijdens het verschepen en tegen externe factoren zoals temperatuur en vochtigheid te beschermen. Afhangend van de kenmerken van de film, kunnen single-unit containers en de automaten met meerdere eenheden worden geselecteerd. De verpakte films worden geïnspecteerd alvorens wordt ingepakt in een secundaire verpakkende container (4).

Heet-smeltingsuitdrijving. HME wordt algemeen gebruikt om korrels, onder*steunen-versietabletten, en transdermal en transmucosal drug-levering systemen (5) voor te bereiden. Het HME-proces heeft onlangs populariteit in de farmaceutische industrie bereikt. Gebaseerd op kennis van de plastiekenindustrie, kunnen formulators combinaties drugs, polymeren, en plastificeermiddelen in diverse definitieve vormen uitdrijven om gewenste drug-versie profielen (5) te bereiken. De verwerking van films door deze techniek impliceert het vormen van een polymeer in een film via het het verwarmen procédé eerder dan door traditionele oplosbaar-giet methode (4).

De voordelen van HME voor filmvorming omvatten het volgende:

·Geen behoefte om oplosmiddel of water te gebruiken

·Minder verwerkingsstappen

·De samendrukbaarheidseigenschappen van API kunnen niet van belang zijn

·Goed verspreidingsmechanisme voor slecht oplosbare drugs

·Meer eenvormige verspreiding van de fijne deeltjes wegens zich het intense mengen en agitatie

·Minder die energie met hoog-scheerbeurtmethodes wordt vergeleken

·Minimumproductafval

·Mogelijkheid van schaal-omhoog

·Goede controle van werkende parameters.

In het HME-proces, worden API en andere vulstoffen gemengd in een droge toestand, is het het verwarmen procédé begonnen, en de gesmolten massa wordt uitgedreven uit de heet-smeltingsextruder. Het voordeel van dit proces is de volledige verwijdering van het oplosmiddel. De films worden toegestaan om te koelen en aan de gewenste grootte gesneden. Op hoge temperatuur gebruikt in het proces maakt het voor thermostable drugs geschikt. De drugs die voor temperatuur gevoelig zijn kunnen niet in dit proces worden gebruikt.

De tabel 1 vergelijkt oplosbaar-giet en HME voor de vervaardiging van ODFs. Het oplosbare afgietsel is een hydrous proces geschikt voor thermolabile en thermostable drugs in vergelijking met HME, die vochtvrij is en thermostable drugs vereist. Repka et al. bestudeerde de invloed van chlorpheniramine maleate (CPM) op actuele HPC-films door HME (5). CPM is gemeld aan functie als efficiënt plastificeermiddel, daardoor stijgende percentenverlenging en dalende treksterkte op een manier afhankelijk van de concentratie. CPM doet ook dienst als verwerkingssteun in de uitdrijving van heet-smeltingsfilms door filmverwerking bij lagere temperaturen (6) toe te staan.

Een evaluatie van HME en de bioadhesive eigenschappen in vivo van HPC-films die zeven polymeeradditieven op werd de epidermis van menselijke onderwerpen bevatten uitgevoerd (7). HPC-films die additieven met en zonder plastificeermiddelen bevatten werden voorbereid door HME. De integratie van een carbomer (Carbopol 971P N-F, Lubrizol, Cleveland, OH) en polycarbophil in HPC filmt beduidend verhoogde bioadhesion. Vele studies werden uitgevoerd gebruikend HME voor het voorbereiden van stevige verspreiding. Men rapporteerde dat de smeltingsuitdrijving van mengbare componenten in amorfe stevig-oplossingsvorming resulteerde, terwijl de uitdrijving van een onvermengbare component tot de amorfe die drug leidde in een kristallijne vulstof (8) wordt verspreid. Het proces is nuttig in het voorbereiden van stevige verspreiding in één enkele stap geweest. Een extruder bestaat uit twee verschillende delen. Het eerste deel bestaat uit een transportbandsysteem dat het materiaal vervoerden en verleent een graad van zich het verdelende mengen. Tweede deel, een kleurstofsysteem, vormt de materialen in de vereiste vorm. Wordt de drug-drager mengeling ingevuld de vultrechter en vervoerd, gemengd en door de extruder gesmolten. De matrijs vormt de smelting in de vereiste vorm zoals korrels, korrels, films, of poeder, die verder in conventionele tabletten of capsules kunnen worden verwerkt. De zuurstof en de vochtigheid zouden volledig voor substanties moeten worden geëlimineerd vatbaar voor oxydatie en hydrolyse (9).

Semisolid afgietsel. In de semisolid-giet methode, wordt een oplossing van het in water oplosbare, film-forming polymeer voorbereid. De resulterende oplossing wordt toegevoegd aan een oplossing van zuur onoplosbaar polymeer (b.v., phthalate van de celluloseacetaat en het butyraat van de celluloseacetaat), dat eerder in ammonium of natriumhydroxyde wordt voorbereid. Het passende bedrag van plastificeermiddel wordt toegevoegd om een gelmassa te verkrijgen. De voorbereide gelmassa wordt gegoten in films of linten gebruikend een gecontroleerde hittebron. De dikte van de film wordt binnen gecontroleerd tussen 0.015-0.05. (9).

Stevig-verspreidingsuitdrijving. De term stevige verspreiding verwijst naar de verspreiding van één of meerdere APIs in een inerte drager in een in vaste toestand in aanwezigheid van amorfe hydrofiele polymeren gebruikend methodes zoals HME. In stevig-verspreidingsuitdrijving, worden de onvermengbare componenten uitgedreven met drug, en de stevige verspreiding wordt voorbereid. De stevige verspreiding wordt gestalte gegeven in films door middel van matrijzen. De drug wordt opgelost in een geschikt vloeibaar oplosmiddel. Deze die oplossing wordt opgenomen in de smelting van polyols zoals polyethyleenglycol, onder 70 °C, zonder het vloeibare oplosmiddel wordt verkregen te verwijderen. De geselecteerde oplosbare of opgeloste drug kan niet met de smelting van de polyethyleenglycol mengbaar zijn. De veelvormige die vorm van de drug in de stevige verspreiding wordt gestort kan door het vloeibare gebruikte oplosmiddel worden beïnvloed (9, 10).

Rolling methode. In de het rollen methode, worden een oplossing of een opschorting die de drug bevatten gerold op een drager. Het oplosmiddel is hoofdzakelijk water en een mengsel van water en alcohol. De film is droog op de rollen en sneed in gewenste grootte en vormen. De film wordt gemaakt door premix voor te bereiden en API toe te voegen, en de film wordt later gevormd (11). Premix of hoofd de partij die het film-forming polymeer, het polaire oplosmiddel, en andere vulstoffen, behalve API bevatten, wordt toegevoegd aan de tank van het hoofd-partijvoer. Een vooraf bepaalde hoeveelheid hoofdpartij wordt gecontroleerd en door een metende pomp en een controleklep aan de mixers gevoed. Het vereiste bedrag van de drug wordt toegevoegd aan de gewenste mixer door het openen. Na het mengen van API met de hoofdpartij om een eenvormige matrijs te verstrekken, wordt de matrijs gevoed aan de pan gebruikend metende pompen. De dikte van de film wordt gecontroleerd gebruikend een metende rol. De film wordt definitief gevormd op het substraat en via de steunrol meegesleept. De natte film is droog gebruikend het gecontroleerde bodem drogen, bij voorkeur bij gebrek aan externe tochten of hitte op de oppervlakte van de film.

Evaluatie van ODF

ODF wordt geëvalueerd door diverse parameters zoals dikte, de mechanische eigenschappen van de film, die duurzaamheid, analyse/druginhoud vouwen evenals door studies van desintegratie in vitro, ontbinding in vitro, de oppervlaktemorfologie, en smaak (12, 13).

Dikte. De dikte van strook kan door een micrometer bij verschillende plaatsen worden gemeten. Deze meting is essentieel om uniformiteit in de dikte van de film na te gaan aangezien deze dikte met de nauwkeurigheid van de dosis in de strook direct verwant is.

Mechanische eigenschappen van de film. Mechnical propertis zijn treksterkte, percentageverlenging, en elastische modulus.

Treksterkte. De treksterkte is de maximumdiespanning op een punt wordt toegepast waarop het strookspecimen breekt. Het wordt door de toegepaste die lading bij breuk berekend door het gebied in dwarsdoorsnede van de strook wordt verdeeld zoals gegeven in de vergelijking hieronder:

Percentageverlenging. Wanneer de spanning wordt toegepast, worden de rek van een filmsteekproef, en deze spanning bedoeld als spanning. De spanning is fundamenteel de misvorming van de film door de originele afmeting van de steekproef wordt verdeeld die. Aangezien de plastificeermiddelinhoud stijgt, wordt de verlenging van film waargenomen.

Scheurweerstand. De scheurweerstand van een plastic film is een complexe functie van zijn uiteindelijke weerstand tegen breuk. Zeer met lage tarieven van lading van 51 mm/min is aangewend. Het wordt ontworpen om de kracht te meten om tearing in werking te stellen. De maximumdiespanning of kracht (gewoonlijk dichtbij het begin van tearing wordt de gevonden) wordt worden vereist om het specimen te scheuren geregistreerd als scheurweerstand in newtons.

De modulus van jongelui of elastische modulus. De modulus van jongelui of de elastische modulus zijn de maatregel van de stijfheid van de film. Het wordt als verhouding van toegepaste die spanning vertegenwoordigd door de spanning in het gebied van elastische misvorming wordt verdeeld:

De harde en brosse stroken tonen een sterkte en van Jongelui modulus met grote trekspanning met minder percentageverlenging aan.

Het vouwen van duurzaamheid. Het vouwen van duurzaamheid wordt bepaald door herhaalde van de film op dezelfde plaats tot de filmonderbrekingen te vouwen. Het aantal tijden de film zonder het breken gevouwen is wordt berekend als het vouwen duurzaamheidswaarde.

Analyse/druginhoud. De analyse/de druginhoud worden door om het even welke standaarddieanalysemethode bepaald voor bijzondere API in om het even welke standaardfarmacopee wordt beschreven.

Desintegratie in vitro. De desintegratietijd geeft een aanwijzing over de desintegratiekenmerken en ontbindingskenmerken van de film. Voor deze die studie, werd de film, vanaf de afmetingen voor dosislevering worden vereist, op een draadnetwerk geplaatst die van roestvrij staal 10 ml gedistilleerd water bevatten. De tijd voor de film wordt vereist werd te breken genoteerd als desintegratietijd die in vitro.

Ontbinding in vitro. De ontbindingsstudies in vitro kunnen worden uitgevoerd gebruikend de wijzigingen aan de standaarddiemand of peddelapparaten in om het even welke farmacopee worden beschreven omdat een conventioneel peddelapparaat tot het drijven van de film kan leiden. Het ontbindingsmiddel zal vanaf de gootsteenvoorwaarden en de hoogste dosis API worden geselecteerd.

De oppervlaktemorfologie. Een studie van de oppervlaktemorfologie van wordt ODF uitgevoerd gebruikend de milieu-aftasten-elektron de microscopiemethode. De uniformiteit van de film en de afwezigheid van poriën en striations wijzen op de goede kwaliteit van ODF.

Smaakevaluatie. Een studie van de smaakevaluatie kan worden uitgevoerd gebruikend een paneel van menselijke vrijwilligers. ODF zou de gewenste zoetheid en het aroma moeten bezitten aanvaardbaar voor de patiënt. De methodes die in vitro smaaksensoren, een speciaal ontworpen apparaat, en drugversie gebruiken door gewijzigde pharmacopoeial methodes worden met deze bedoeling gebruikt. De experimenten die elektronisch-tongmetingen gebruiken ook zijn gemeld om tussen de zoetheidsniveaus onderscheid te maken in smaak-maskerende formulering.

Klinisch en regelgevend vereiste

Om op bioequivalency van een product aan dat van bestaande mondelinge drug te wijzen, wordt een afgekorte nieuwe drugtoepassing vereist. De ontbindingsstudies in vitro en de therapeutische gelijkwaardigheid worden overwogen. Vergelijkende bioequivalence tussen een mondeling desintegrerende tablet en een ODF kan worden geëvalueerd. Als ODF een verschillend die doel pharmacokinetic profiel tentoonstelt met het bestaande op de markt gebrachte product wordt vergeleken, wordt ODF beschouwd een nieuwe als doseringsvorm. Voor een nieuwe doseringsvorm, wordt een nieuwe klinische studie vereist. Een nieuwe klinische studie biedt het voordeel van drie jaar van marketing exclusiviteit aan het product aan. Preclinical giftigheidsstudies worden niet vereist als de molecule hetzelfde als dat van het goedgekeurde product is. De veiligheid, de draaglijkheid, en de doeltreffendheidseigenschappen moeten in dergelijke proeven worden aangetoond. Het mondelinge mucosa-irritatie wordt testen uitgevoerd in zowel dierlijke modellen als mensen. Is de hamster-wang zak het meest aangewezen model voor het voorspellen van irritatiecriteria alvorens in mensen (12) te testen.

Conclusie

ODFs is een mogelijke alternatieve doseringsvorm aan mondeling desintegrerende tabletten. Deze films bieden de voordelen van prettige mouthfeel en snelle desintegratie in de mond aan. Het oplosbare afgietsel, de heet-smeltingsuitdrijving, semisolid afgietsel, de stevig-verspreidingsuitdrijving, en het rollen zijn belangrijke productiemethodes om deze films te produceren.

Renuka Mishra * is een hulpprofessor, en Avani Amin is een professor in het Ministerie van Farmacie en Farmaceutische Technologie, het Instituut van Apotheek, Nirma University, Ahmedabad, Gujarat, India, sarkhej-Gandhinagar Weg, Ahmedabad, Gujarat, India, renukasharma81@rediffmail.com

*To die al correspondentie zou moeten worden gericht.

Verwijzingen

1. S. Borsadia, D.O'Halloran, en J.L. Osborne, Drug Del. Technologie. 3 (3), 63-66 (2003).

2. T. Ghosh en W.Pfister, „Intraoral Leveringssystemen: Een Overzicht, een Huidige Status en Toekomstige ontwikkelingen,“ in Druglevering aan de Mondholte: Molecules aan Markt, T. Ghosh en W. Pfister, Eds. (Taylor & Francis, Florida, CRC Pers, 2005), blz. 1-34.

3. P.V. Arnum, „Delocaliserings Stevige Dosering Productie,“ Pharm. Technol. 30 (6), 44-52 (2006).

4. R. Mishra en A. Amin, Pharm. Technol. Eur. 19 (10), 35-39 (2007).

5. M. Repka et al., „Hete Smeltingsuitdrijving,“ in Encyclopedie van Farmaceutische Technologie, J. Swarbrick en J. Boylan, Eds. (Marcel Dekker Inc. , New York, Volume 2, 2de Uitgave, 2002), blz. 1488-1504.

6. M.A. Repka en J.W. McGinity, Pharm. Dev. Technol. 6 (3), 297-304 (2001).

7. M. Repka en J.W. McGinity, J. Controlled Release 76 (3), 341-351 (2001).

8. J. Breitenbach, Eur. J. Pharm. Biopharm. 54 (2), 107-117 (2002).

9. A. Arya et al., Int. J. chem.-Technologie. Onderzoek 2 (1), 578-583 (2010).

10. Gole et al., „Geneesmiddel en Andere Doseringsvormen,“ Octrooi 5648093, Juli 1997 van de V.S.

11. R.K. Yang et al., de „Dunne Film met niet Zelf Bijeenvoegende Eenvormige Ongelijksoortigheid en Drugleveringssystemen maakten daarvan,“ Octrooiaanvraag 20080226695 van de V.S.

12. R. Mishra en A. Amin, Pharm. Technol. 33 (2), 48-56 (2009).

13. R.P. Dixit, S.P. Puthli, J. Controlled Release 139 (2), 94-107 (2009).